И.В. Упоров, В.Г. Григоренко, М.Ю. Рубцова, А.М. Егоров

Изучение комплексообразования бета-лактамаз TEM-типа c субстратами и ингибиторами методом молекулярной динамики

Методами молекулярной динамики проведено моделирование комплексообразования бета-лактамазы TEM-1 и трех ее мутантных форм ТЕМ-32, ТЕМ-37, TEM-39 с субстратами цефалотин, CENTA и ингибиторами сериновых бета-лактамаз сульбактамом, тазобактамом и клавулановой кислотой. Установлено, что стабильность комплексов обусловлена электростатическим притяжением между депротонированной карбоксильной группой бета-лактамного кольца субстрата (ингибитора) и положительно заряженными аминогруппами лизинов 234 и 73, расположенных в активном центре ферментов. Для некоторых комплексов установлено образование водородной связи между указанной группой субстрата или его карбонильным кислородом с гидроксильной группой каталитического серина 70, а также между отрицательно заряженными группами заместителей и областью положительного заряда, сформированной гуанидиновой группой аргинина 244 и аминогруппой аспарагина 276. Показано, что энергия связывания субстрата CENTA с бета-лактамазой ТЕМ-1 ниже аналогичной энергии связывания цефалотина, что было подтверждено экспериментально определенными значениями констант Михаэлиса. Также установлено, что ингибиторы связываются с мутантными формами бета-лактамаз, относящимися к ингибитор-устойчивому фенотипу, с большей аффинностью по сравнению с бета-лактамазой ТЕМ-1.
Ключевые слова: молекулярная динамика, бета-лактамазы TEM-типа, CENTA, цефалотин, сульбактам, тазобактам, клавулановая кислота, антибиотикорезистентность.

  Полный текст статьи в формате PDF

Вестник Московского Университета.
Химия 2018, том 59, № 2, стр. 101-110