УДК 612.398 + 612.396 : 615.5

Фармакологические препараты нового поколения
на основе гликопротеинов клеточного микроокружения

И. А. Ямсков, В. П. Ямскова

Игорь Александрович Ямсков — доктор химических наук, профессор, заведующий лабораторией физиологически активных биополимеров Института элементоорганических соединений им. А. Н. Несмеянова РАН.
Научные интересы: биоорганическая химия, химия высокомолекулярных соединений, химия и биохимия физиологически активных соединений.

Виктория Петровна Ямскова — кандидат биологических наук, старший научный сотрудник лаборатории клеточной дифференцировки Института биологии развития им. Н. К. Кольцова РАН.
Научные интересы: цитология, молекулярная биология, биология развития.

В конце 20-го века в медицине и, в частности, в фармакологии особую актуальность приобретают вопросы лечения так называемых системных заболеваний, обусловленных нарушением постоянно протекающих регуляторных процессов, обеспечивающих жизнедеятельность отдельных клеток, тканей, органов и организма в целом. Контроль над этими процессами осуществляют три системы организма — нервная, эндокринная и иммунная — посредством веществ-медиаторов, вырабатываемых в пределах этих систем. Считывание и распространение регуляторного сигнала является основой гомеостатических процессов, обусловливающих постоянство состава и свойств биологических систем на разных уровнях организации (отдельная ткань или орган или целый организм). Излагаемые в данной статье соображения касаются органно-тканевого уровня гомеостаза. При исследовании путей проведения регуляторного сигнала обнаруживается его этапность. Первый этап связан с проникновением и распространением регуляторного сигнала в пределах данного органа, второй этап — с прохождением сигнала внутрь клетки.

Распространение внутриклеточного сигнала является предметом исследования многих научных коллективов. В настоящее время показано несколько путей распространения внутриклеточных сигналов через системы вторичных мессенджеров. Однако молекулярные механизмы реализации первого этапа до сих пор мало изучены. Установлено, что в восприятии и распространении сигнала по трехмерной структуре органа важнейшую роль играет пространственная организация клеточного микроокружения (внеклеточный матрикс) и ультраструктур специализированных межклеточных контактов.

Результаты проведенного нами исследования низкомолекулярных белков клеточного микроокружения нескольких тканей млекопитающих показали, что эти гликозилированные белки являются наиболее вероятными кандидатами на роль биорегуляторов, которые осуществляют считывание и распространение регуляторного сигнала в пределах данного органа. Как было установлено нами, эти гликопротеины способны в сверхмалых дозах вызывать разнообразные биологические эффекты (влияние на биосинтез, деление, миграцию, выживаемость клеток). Полученные данные свидетельствуют в пользу предположения о том, что гликопротеины клеточного микроокружения являются участниками молекулярного механизма, осуществляющего запуск каскадов важнейших биологических событий. Естественно было предположить, что эти низкомолекулярные гликопротеины могут стать основой для создания фармакологических препаратов нового поколения, действие которых направлено на восстановление тканевой структуры соответствующего органа в случае нарушения ее при развитии любого патологического процесса.

Будучи безусловно оригинальным, развитый нами экспериментальный подход к созданию фармакологических препаратов нового поколения в то же время является частью современного направления в фармакологии, основанного на изучении эндогенных регуляторов, использование которых предпочтительнее (по словам Полинга), чем применение синтетических препаратов или экстрактов из растений, которые могут давать и почти всегда дают нежелательные эффекты [1].

Фундаментальным понятием в биологии является понятие о гомеостазе, т. е. о способности биологических систем поддерживать постоянство состава и свойств. Явление гомеостаза осуществляется на разных уровнях организации живых систем. Считая, что тканевой гомеостаз поддерживается путем химической регуляции, мы предприняли направленный поиск веществ — участников молекулярного механизма, осуществляющего запуск процессов проведения и распространения регуляторного сигнала в пределах отдельной ткани или органа. В качестве предположительного места локализации этих веществ в биологических системах на основании изложенных ниже соображений нами было выбрано межклеточное пространство тканей различных органов млекопитающих, называемое также клеточным микроокружением.

Функционирование любого органа в норме обусловлено строго определенным пространственным расположением входящих в соответствующую тканевую структуру органа. Нарушение позиционного положения клеток и их формообразования при развитии патологического процесса приводит к значительному изменению свойств их микроокружения. Согласно современным представлениям, микроокружение клетки вмещает в себя множество макромолекул, обеспечивающих кооперативное взаимодействие клеток между собой. Клеточная коммуникабельность может проявляться в образовании специализированных ультраструктур межклеточных контактов или контактных зон, во взаимодействии клеток с внеклеточным матриксом, а также в установлении нефиксированных связей между белками поверхностей соседних клеток [2-5].

Напомним, что внеклеточный матрикс (ВКМ) представляет собой сложноорганизованную надмолекулярную структуру, заполняющую межклеточное пространство тканей многоклеточных организмов, и морфологически определяемую с помощью электронно-микроскопических методов как внеклеточный фибриллярный или пластинчатый материал [6]. Компоненты ВКМ секретируются клетками, образующими межклеточное пространство. Поскольку в формировании ВКМ участвуют клетки разных тканей, эта надмолекулярная структура опосредует межтканевые взаимодействия и играет исключительную роль в регуляции тканевого гомеостаза [7] .

Трехмерная каркасная конструкция ВКМ построена из структурных негликозилированных белков — коллагенов или эластинов и гликопротеинов, которые представлены различными типами углеводсодержащих белков, в том числе и протеогликанами [4, 5, 7 ]. Молекулы некоторых компонентов ВКМ настолько огромны, что их можно наблюдать визуально [7] .

Интерес к ВКМ обусловлен основной функцией этой надмолекулярной структуры как триггера генной экспрессии, которая определяет возможность протекания и направленность таких важнейших биологических процессов, как клеточная миграция, пролиферация, дифференцировка, морфогенез [7, 8 ]. Нарушение пространственно-функциональной организации ВКМ отмечено при многих патологических процессах. В качестве примера можно привести хронические заболевания, процессы инвазии и злокачественного роста [9,10].

Все компоненты матрикса осуществляют взаимодействие с клетками через интегрины, представляющие собой большое семейство рецепторов клеточной поверхности — трансмембранных гликопротеинов, молекулы которых состоят из aльфа- и бета-субъединиц [7, 11]. Одним из основных путей проведения внутриклеточного регуляторного сигнала является взаимодействие интегринов с системой цитоскелета, которое осуществляется через цитоплазматические домены бета-субъединиц интегринов [11, 12].

Таким образом, в настоящее время доказано существование интегральной тканевой системы, состоящей из ВКМ, плазматической мембраны и цитоскелета и участвующей в распространении и проведении поступающего в ткань извне регуляторного сигнала [12, 13]. Но остается открытым вопрос о способах "записи" приходящей информации и распространении её в пределах данной ткани. Естественно было предположить, что такое записывающее устройство входит в состав макромолекулярных систем микроокружения клетки. Эта макромолекулярная система должна обладать следующими свойствами: пронизывать всю структуру ткани данного органа, воспринимать и передавать информационный сигнал как по трехмерной структуре ткани, так и внутрь каждой отдельной клетки и, наконец, "стирать" получаемую информацию. Каркасная структура ВКМ, состоящая из громадных белковых молекул, не отвечает этим требованиям. Нами выдвинуто предположение, что ВКМ погружен в структурно-организованный гель, образованный небольшими белковыми молекулами и молекулами воды. Этот гель, названный нами "малый матрикс", осуществляет запись и распространение регулярного сигнала путем возбуждения интегральной тканевой системы за счет взаимодействия с компонентами ВКМ.

Нами разработан новый экспериментальный подход к изучению компонентов малого матрикса, который включает методы биологического тестирования веществ, основанные на определении вязкоупругих свойств ткани, а также методы выделения белков клеточного микроокружения, исключающие ферментативную обработку и механическую деградацию ткани. Очистка выделенных белков осуществлялась традиционными методами (осаждение из насыщенных растворов солей, изоэлектрическое фокусирование, аффинная хроматография, ВЭЖХ).

Оказалось, что идентифицированные нами в ряде тканей млекопитающих биорегуляторы являются гликопротеинами с небольшой молекулярной массой (не более 30 кДа). Исследование их биологической активности и молекулярных свойств показало, что они обладают поразительно высокой устойчивостью к различного рода воздействиям (изменение рН, температуры, действие хелатирующих, а также дезагрегирующих агентов, протеаз) и склонны к молекулярной агрегации, причем как гомологичных молекул между собой, так и к образованию смешанных макромолекулярных структур. Биологическая активность обнаруженных гликопротеинов проявляется в сверхмалых концентрациях (10^—14 – 10^—19 М) и реализуется только в условиях сохранения гистоструктуры органа, т.е. сохранения пространственной организации микроокружения клетки. Таким образом, обнаруженные гликопротеины прекрасно подходят для роли компонентов малого матрикса, ответственного за восприятие и распространение регуляторного сигнала в пределах данной ткани.

Отдельного рассмотрения заслуживает феномен биологической активности гликопротеинов в сверхмалых дозах (влияние на пролиферативный статус клеток, синтез белка, на функционирование основных ферментных систем клеток, на проницаемость клеточной плазматической мембраны, вязкоупругие свойства ткани) [14—17] .

Для объяснения данного феномена нами была выдвинута концепция, включающая следующие положения:

— клеточное микроокружение во всех тканях содержит малый матрикс;

— восприятие и распространение регуляторного сигнала осуществляется путем перестройки структуры пространственно организованного геля малого матрикса;

— пространственная организация геля малого матрикса описывается в терминах жидкокристаллического состояния вещества и регулируется изменением концентрации образующих его компонентов — низкомолекулярных гликопротеинов и воды;

— вода в биологических системах является матрицей для восприятия и распространения регуляторного сигнала;

— основная функция гликопротеинов малого матрикса заключается в индукции и поддержании такого состояния воды, которое необходимо для восприятия и распространения регуляторного сигнала.

Обнаруженный нами эффект биологической активности гликопротеинов согласуется с многочисленными данными о биологических эффектах, производимых различными физико-химическими факторами в сверхмалых дозах [18]. Однако высказанная нами концепция принципиально отличается от других объяснений подобного феномена, в частности, от гипотезы "парамагнитного резонанса", основанной на принципе лигандо-рецепторного взаимодействия [19]. На наш взгляд, пассивная диффузия одиночных эффекторных молекул в межклеточное пространство, на допущении которой базируется гипотеза [19] , является маловероятным событием из-за гелеобразного строения межклеточного пространства тканей, вследствие чего ситуация в нем совершенно отлична от ситуации, имеющей место в растворах. Согласно выдвинутой нами концепции, действующим началом является не отдельная молекула гликопротеина, а молекулы воды, находящиеся в определенном состоянии, индуцированном молекулами этих гликопротеинов. Это предположение подтверждают данные о биологическом действии исследуемых нами гликопротеинов в состоянии "мнимых растворов" [20].

Экспериментально наша концепция может быть подтверждена фактом изменения физико-химических свойств воды при её контакте с гликопротеинами малого матрикса. В этом плане нами проводятся соответствующие эксперименты и результаты исследований будут опубликованы в ближайшее время.

Установлено, что идентифицированные гликопротеины участвуют в клеточной адгезии и, очевидно, являются компонентами межклеточного пространства [17] . Здесь необходимо отметить, что классифицировать белок, выделяемый из межклеточного пространства как адгезивный белок или цитокин, трудно, поскольку многие цитокины присутствуют в пространстве ВКМ и проявляют биологическое действие только в условиях такой локализации [21, 22] . На основании полученных данных об аминокислотном составе гликопротеинов и структуре их N-концевых доменов был сделан вывод о том, что обнаруженные гликопротеины являются новыми, ранее неизвестными биорегуляторами.

Следует также отметить, что исследованные гликопротеины проявляют свойства так называемых S-100 белков [23, 24] . Выделенные в отдельную группу эти белки получили свое название благодаря свойству оставаться в растворенном состоянии в насыщенном растворе сульфата аммония. Идентифицированные гликопротеины также не осаждаются в насыщенном растворе сульфата аммония и поэтому их можно отнести к семейству S-100 белков.

S-100 белки представляют собой суперсемейство Са⁺²-связывающих белков, в основном низкомолекулярных, которые обнаружены в клетках различных тканей. Они являются Са⁺²-зависимыми регуляторами не только внутриклеточных процессов, но и активно участвуют в процессах клеточного деления, дифференцировки, контракции и формообразования, гомеостаза ионов Са⁺², проведении внутриклеточного регуляторного сигнала запрограммированной смерти клетки апоптоза [20, 21] .

Следует отметить, что отнесение адгезивных гликопротеинов, обнаруженных нами, к S-100 белкам достаточно формально, поскольку оно основывается только на их способности не осаждаться в насыщенном растворе сульфата аммония. Более того, свойство оставаться в растворимом состоянии в насыщенном растворе сульфата аммония, на наш взгляд, указывает только на способность и S-100 белков, и обнаруженных адгезивных гликопротеинов специфическим способом взаимодействовать с молекулами воды. Возможно, что существует некая особенность в структуре и конформации белковой молекулы, которая обусловливает проявление ею такого свойства.

К сожалению, до сих пор подобные аспекты исследования молекулярных свойств белков остаются практически нереализованными. Причиной тому, очевидно, является отсутствие соответствующих экспериментальных подходов к исследованию. В основном, работы, в которых изучались свойства воды и белков в условиях их непосредственного контакта, были выполнены на модели белковых кристаллов [25] . Результаты этих исследований свидетельствуют о значительном влиянии обоих участников взаимодействия на физико-химические свойства друг друга, однако эти данные трудно интерпретировать для состояния белков и воды в биологических системах и, тем более, в системах in vivo. На наш взгляд, подобным свойством — сохраняться в растворенном состоянии в насыщенных растворах солей — могут обладать многие биорегуляторы, поскольку их специфическая функция, вероятно, осуществляется посредством влияния этих веществ на свойства воды в клетках и межклеточном пространстве тканей.

Приведенные рассуждения являются безусловно гипотетическими, но нам казалось необходимым предложить вытекающую из них концепцию функционирования обнаруженных гликопротеинов, поскольку именно из молекулярного механизма их биологической активности исходит идея применения этих веществ в качестве новых фармакологических препаратов.

Использование белков клеточного микроокружения в качестве лекарственных средств вполне оправдано. Известно, что нарушение межклеточных контактных взаимодействий является начальной стадией развития многих тяжелых заболеваний. Восстановление гистоструктуры и функции ткани после повреждения, возникшего в результате нанесения травмы или развития патологического процесса, также невозможно без восстановления пространственно-функциональной организации клеточного микроокружения. Наиболее перспективно в этом плане применение белков малого матрикса , которые, как показано выше, обладают рядом уникальных молекулярных свойств.

Наиболее поразительным свойством фармакологических препаратов, приготовленных на основе адгезивных гликопротеинов, является их лечебное действие при сверхнизких концентрациях гликопротеинов. Это свойство обусловливает безопасность препаратов: при концентрации 10^—14 — 10^—16 М они не оказывают никаких неблагоприятных воздействий ни на отдельные ткани, ни на организм в целом. Кроме того, установлено, что адгезивные гликопротеины микроокружения клетки регулируют протекание ряда основных ферментативных процессов, в том числе системы пероксидного окисления липидов. Биологический эффект гликопротеинов характеризуется отсутствием видовой специфичности, но наличием ярко выраженной тканевой специфичности. И, наконец, обнаруженные гликопротеины, представляющие собой весьма устойчивые к различным воздействиям биополимеры, сохраняют свое фармакологическое действие в течение многих лет и не изменяют его в процессе хранения и транспортировки.

Перечислим отдельные фармакологические препараты, разрабатываемые на основе изучаемых нами эндогенных гликопротеинов.

Адгелон — препарат, основанный на ранее неизвестном, выделенном из сыворотки крови быка гликопротеине [16], оказывает действие на клетки соединительной ткани, функция которой чрезвычайно важна в процессах восстановления нарушенной гистоструктуры органа [10] .

Адгелон в виде глазных капель способствует заживлению роговицы глаза после механической травмы или ожога, вызывает образование нежного рубца, ограничивая в то же время излишнее разрастание рубцовой ткани [26] . Особенно эффективен при пересадке роговицы, лечении кератитов и некоторых коньюктивитов. Препарат "Адгелон-глазные капли" успешно прошел клинические испытания и рекомендован для производства и использования в клинической практике. Следует отметить, что этот препарат применяется в клинике уже более 5 лет. За этот период времени не обнаружено ни одного случая неблагоприятного воздействия ни на ткани глаза, ни на организм в целом.

Адгелон стимулирует регенерацию костной ткани при переломах конечностей, в том числе при переломе шейки бедра, благодаря чему он попадает в разряд чрезвычайно важных фармакологических препаратов в травматологии и хирургии.

Адгелон оказался весьма эффективным средством при лечении ряда тяжелых патологий суставов, связанных с нарушением структуры и функции хрящевой ткани. Его применение показано при лечении артрозов, синовиитов (данные медико-биологических и клинических испытаний препарата, проведенные в отделении спортивной и балетной травмы ЦИТО им. Н.Н. Приорова).

Другая лекарственная форма препарата "Адгелон-гель" оказалась весьма эффективной для восстановления поврежденных кожных покровов, в том числе при лечении ожоговой болезни, пролежней и предупреждения их образования. В этом плане особо необходимо отметить стимулирующее действие "Адгелона-геля" на репаративные процессы в коже после лучевого поражения, возникающего, например, у онкологических больных после радиотерапии.

Представляется также перспективным применение Адгелона в гастроэнтерологии (язвенная болезнь, гастриты, гастродуодениты), в проктологии (заболевания толстой кишки), в гинекологии (эрозия шейки матки), в кардиологии (реабилитационный период после инфаркта миокарда).

Основываясь на результатах медико-биологических исследований, можно со значительной степенью уверенности предполагать, что Адгелон является профилактическим противораковым средством в отношении опухолей эпителиальных тканей, а также эффективным геронтологическим средством.

Удивительное многообразие лекарственного действия Адгелона связано, очевидно, с тем, что он является регулятором гомеостаза соединительной ткани, которая, в свою очередь, "определяет" функционирование других тканей, например, контактирующих с ней эпителиев [7] . Поэтому создатели препарата полагают, что этим перечнем не исчерпываются все возможные варианты фармакологического действия Адгелона: его необходимо изучать далее.

Другой разработанный препарат — Сеталон основан на гликопротеине, выделенном из сетчатки глаза быка. Результаты медико-биологических исследований показали его стимулирующее действие на функционирование основных ферментных систем сетчатки, обусловливающих осуществление зрительного акта. Сеталон способствует восстановлению функции сетчатки, его рекомендуется применять при витреоретинальных хирургических вмешательствах, в частности, при отслойке сетчатки разной этиологии. Кроме того, Сеталон может быть использован в качестве протектора, предупреждающего отслойку сетчатки — достаточно часто встречающегося осложнения, возникающего как следствие хирургического вмешательства в полость глаза. Сеталон оказался весьма эффективным средством для лечения миопии (прогрессирующей близорукости).

Есть все основания для широкого применения данного препарата при лечении тяжелых глазных заболеваний — значительное улучшение оптических показателей у больных (3—5 раз), принимавших этот препарат до и (или) после оперативного вмешательства по поводу миопии или витреоретинальных патологий; простой способ использования лекарственной формы "Сеталон-глазные капли"; отсутствие каких-либо выявленных противопоказаний или случаев неблагоприятного воздействия этого препарата на ткани глаза.

Инстилляция Сеталона в глаза (1-2 капли) устраняет перенапряжение мышц, регулирующих кривизну хрусталика, и снимает усталость глаз.

Учитывая тот факт, что близорукостью страдают сотни миллионов людей, можно говорить о практически неограниченном рынке сбыта для Сеталона. По своим фармакологическим свойствам Сеталон не имеет аналогов в практике мировой офтальмологии.

Медико-биологические испытания выявили полную безопасность Сеталона. Вся необходимая документация более года назад передана в Фармакологический комитет МЗ РФ. Препарат Сеталон несколько лет успешно используется в практике МНТК "Микрохирургия глаза".

Менее разработанным, но не менее перспективным, является препарат Нейролин, приготовленный на основе гликопротеинов, выделенных из ткани мозга млекопитающих. Предполагается, что он должен в значительной степени тормозить процессы, связанные с атрофией нервной ткани. Отдельные клинические наблюдения указывают на эффективность этого препарата при лечении рассеянного склероза на определенной стадии развития этого патологического процесса — стадии сохранения миелиновой оболочки нейронов. Предполагается применение Нейролина в реабилитационный период у больных, перенесших инсульт, травму позвоночника.

У авторов этой статьи много планов и предложений по разработке и других препаратов. В качестве примеров приведем следующие.

Тимолон — препарат на основе гликопротеинов, выделенных из тимуса млекопитающих. Результаты исследований на экспериментальных животных показывают, что этот препарат влияет на формирование иммунного ответа, причем способен оказывать регуляторное воздействие на иммунную систему стареющего организма и в ряде патологий, связанных с развитием иммунодефицитного состояния невирусного происхождения. Предполагается, что Тимолон будет эффективен при ослаблении функции органов иммунной системы, нарушениях иммунитета.

Пигелон — препарат на основе гликопротеина, выделенного из пигментного эпителия сетчатки глаза быка. Результаты медико-биологических исследований свидетельствуют о его способности оказывать регуляторное влияние на функциональные свойства сетчатки глаза. Согласно данным МНТК "Микрохирургия глаза", Пигелон тормозит развитие тяжелых патологий сетчатки, развитие которых приводит к слепоте. Он может быть использован при лечении ряда витреоретинальных заболеваний, в том числе, при старческих макулопатиях.

Гепалон — препарат на основе гликопротеинов, выделенных из печени млекопитающих, стимулирует функцию паренхиматозных клеток печени. Предполагается в качестве протектора, предотвращающего развитие цирроза печени разной этиологии, а также как лекарственное средство в реабилитационный период после заболевания вирусными гепатитами и после детоксикации организма.

Пульмолон — препарат на основе гликопротеинов, выделенных из ткани легкого млекопитающих, стимулирует функцию эпителиальных клеток легкого. Может применяться в реабилитационный период после воспаления легких, тяжелых бронхитов в качестве протектора, предупреждающего развитие фиброзов легкого. Возможно применение в виде ингаляционной формы.

Представленные фармакологические препараты являются предметом нашего исследования в настоящее время. В будущем предполагается провести поиск эндогенных гликопротеинов, которые оказались бы эффективными при лечении таких тяжелых патологий, как диабет, атеросклероз и др.

***

Полученные результаты указывают на возможность быстрого внедрения, по крайней мере, нескольких принципиально новых фармакологических препаратов для офтальмологии и травматологии.

Это препараты нового поколения, не оказывающие неблагоприятного побочного воздействия на организм, обеспечивающие восстановление нарушенной структуры тканей и тем самым способствующие восстановлению функции соответствующих органов и, наконец, обладающие способностью тормозить развитие в них патологических процессов. Препараты дешевы, способны быстро обеспечить потребности внутреннего рынка фармакологических препаратов России и могут быть доступны всем слоям населения нашей страны. Огромен и экспортный потенциал данных фармакологических средств.

В заключение отметим, что новые фармакологические препараты на основе ранее неизвестных эндогенных гликопротеинов были получены в результате совместных исследований с врачами ряда клиник и НИИ г. Москвы.

Авторы выражают глубокую благодарность ведущему хирургу отдела витреоретинальной хирургии МНТК "Микрохирургия глаза", к.м.н. А. В. Зуеву, заведующему отделом витреоретинальной хирургии МНТК "Микрохирургия глаза" д.м.н., проф. В. Д. Захарову;

руководителю отдела травматологии, реконструктивной хирургии и глазного протезирования НИИ глазных болезней им. Гельмгольца д.м.н., проф. Р. А. Гундоровой, врачам этого отдела д.м.н. Е. В. Ченцовой, И. Ю. Романовой;

руководителю отдела патогистологии НИИ глазных болезней им. Гельмгольца д.б.н., проф. И. П. Хорошиловой-Масловой, сотруднику отдела, к.б.н. Л. В. Илатовской;

заведующему отделением балетной и спортивной травмы ЦИТО им. Н.Н.Приорова, член-корр. РАМН, д.м.н., проф. С. П. Миронову; заместителю главного врача 1-го Физкультурно-врачебного диспансера А. С. Неверковичу.

1. Княжев В.А., Леонидов Н.Б., Успенская С.И., Гацура В.В. Рос. хим. ж. (Ж. Рос. хим. i-ва им. Д. И. Менделеева), 1997, т. 61, № 5, с. 6.

2. Boyer B., Thiery J.P. J. membran biol., 1989, v. 112, p. 97—108.

3. Farguhar M.G., Palade G.E. J. Cell Biol., 1963, v. 17, p. 375—412.

4. Anderson H. Experientia, 1990, v.46, p. 2—13.

5. Turner M.L. Biol. Rev., 1992, v. 67, p. 359—377.

6. Cell biology of extracellular matrix. Ed. E.D. Hay. N.-Y.-L: Plenum press, 1982, 417 p.

7. Guidebook to the Extracellular Matrix and Adhesion Proteins. Ed. T. Kreis, R.Vale, O.-Y.-T., Oxford University Press, 1993, 176 p.

8. Ingber D., Folkman J. Cell, 1989, v. 58, p. 803—805.

9. Labat-Robert J., Robert L. Exp. Gerontol., 1988, v. 23, p. 5—18.

10. Connective Tissue Desease, Molecular Pathology of the Extracellular Matrix. Ed. J.Uitto , A. Perejda. N.-Y., Basel, 1987, v. 12, 473 p.

11. Hynes R.O. Cell, 1987, v. 48, p. 549—554.

12. Clark E.A., Brugge J.S. Science, 1995, v. 268, p. 233—239.

13. Rosklley C., Srebrow A., Bissell M.J. Current Opinion in Cell Biology, 1995, v. 7, p. 736—747.

14. Ямскова В.П., Нечаева Н.В., Туманова Н.Б. и др. Известия АН., Серия Биол., 1994, № 2. С. 190—196.

15. Туманова Н.Б., Попова Н.В., Ямскова В.П. Там же, 1996, № 6, c. 653—657.

16. Ямскова В.П., Резникова М.М. Ж. общей биологии, 1991, т. 52, № 2, с. 181—191.

17. Ямскова В.П., Туманова Н.Б. Успехи современной биологии, 1996, т. 116, вып. 2, с. 194—205.

18. Тез. докл. 2-го Междунар. симп. "Механизмы действия сверхмалых доз". Москва, 1995, 78 с.

19. Блюмельфельд Л.А. Биофизика, 1993, т. 38, вып. 1, с. 129—132.

20. Бинги В.Н. Препринт N3, М. МГГЦВЕНГ, 1991, 35 с.

21. Guidebook to Cytokines and Their Receptor. Ed. N. Nicola O.-Y.-T. Oxford University Press. 1994, 261 p.

22. Nathan C., Sporn M. J. Cell Biology, 1991, v. 113, № 5, p. 981.

23. Donato R. Cell Calcium., 1991, v. 12, p. 713-726.

24. Zimmer D.B. e.a. Brain Res. Bull., 1995, v. 37, p. 417—429.

25. Вода в полимерах. Под ред. С. Роуленда. М.: Мир, 1984, 555 n.

26. Гундорова Р.А., Хорошилова-Маслова И.П., Ченцова Е.В. и др. Вопросы офтальмологии. 1997, т. 113, № 2, с.12—15