2. Частичный агонизм или антагонизм:

< b <  и  < b ' <  . (17)

В границах этих значений b и b ' и при больших концентрациях A количество неактивных комплексов [AR'R] превышает резерв рецепторов. В этом случае максимальная амплитуда сокращения не только не достигается при увеличении концентрации A, но происходит ее уменьшение до величины y'_max. Выражение для y'_max получается из уравнения (11) при [A] –> Ґ :

(18a)

при  Ј b ' Ј  , (18b)

где a * – коэффициент пропорциональности.

Рассмотрим биологический смысл коэффициента a *. Из (18а) и уравнений связи (4) следует:

(18с)

и

   при  ,   (18d)

где [ARR']'_max и  – абсолютная и относительная максимально достигаемая концентрация активных комплексов частичного агониста.

Таким образом, коэффициент a * равен отношению разности между максимальной и минимальной концентрацией активных комплексов частичного агониста к величине разности между максимальной и минимальной концентрацией рецепторов для полных агонистов. Следовательно, он показывает максимально возможную долю активированных частичным агонистом рецепторов, что наглядно изображено на графике рис. 1. Поэтому коэффициент a * является коэффициентом максимальной активации рецепторов, что более точно отражает его сущность, чем предложенное Ариенсом [7] название “внутренняя активность”.

 Из уравнения (18a) и неравенств (18b) следует, что b '( – ) > 0, (1 + b ') Ј 1 и 0 Ј a * Ј 1. Отсюда получаем:

y'_max < y_max при / < b ' <  и 0 < a * < 1, (19a)

y'_max = y_max при b ' = / и a * = 1, (19b)

y'_max = 0 при b ' =  и a * = 0. (19c)

Таким образом, получено выражение (19a), характеризующее основной признак частичных агонистов – уменьшение амплитуды максимального сокращения. Поэтому эти соединения можно назвать также и частичными антагонистами. Два других уравнения, (19b) и (19с), характеризуют полные агонисты с величиной a * = 1, способные производить максимальный эффект, и полные антагонисты, не способные производить какого-либо эффекта. Параметрами, определяющими величину уменьшения y_max, являются относительное сродство к неактивному центру рецептора b ' и коэффициент максимальной активации a *.

Коэффициент a * был введен Ариенсом в рамках одноцентровой модели Кларка в качестве поправочного, учитывающего существование частичных агонистов и антагонистов. Модифицированное таким образом уравнение Кларка (1b) имеет вид:

. (19d)

У полных агонистов a * = 1, и уравнение (19d) сводится к уравнению Кларка. В случае частичных агонистов a * < 1, у антагонистов a * = 0.

В противоположность этому, появление данного параметра в рамках двуцентровой модели не носит характера введения поправочного коэффициента, и величина a * совершенно естественно получается из уравнения (18a):

(20)

при / Ј b ' Ј 1/ – 1 и /(1 – ) Ј b Ј /, а ее значения a * = 1 (полные агонисты), 0 < a * < 1 (частичные агонисты) и a * = 0 (полные антагонисты) из уравнений (19a)–(19c).

Из уравнения (20) следует, что коэффициент максимальной активации, кроме параметров биосистемы ,  и , определяется величинами относительного сродства b и b ' к двум центрам рецептора. График зависимости a * от b ' представлен на рис. 3В.

Из него следует, что a * изменяется от 1 до нуля при увеличении сродства к неактивному центру b ' от величины / до , что и определяет границы области частичного агонизма. Выразим уравнение для кривых “доза–эффект” через коэффициент максимальной активации:

. (21)

Как мы видим, коэффициент a * входит и в числитель, и в знаменатель формулы (21). На рис. 2А, B приведен график зависимости “доза–эффект” для частичных агонистов (кривые 4, 5). В прямых координатах наблюдается уменьшение максимальной амплитуды сокращения по сравнению с кривыми 1–3 для абсолютных и полных агонистов. В обратных координатах прямые 4, 5 смещаются вверх по оси ординат и пересекают ее выше точки a = 1. Эта точка лежит на границе, ниже которой проходят прямые для абсолютных и полных, выше – частичных агонистов.

Частичные агонисты имеют такое значение b ', что при больших концентрациях A количество неактивных комплексов [AR'R] превышает резерв рецепторов [rr]. Полное блокирование резерва рецепторов не позволяет достигнуть максимальной амплитуды сокращения. Поэтому она становится меньше, чем в случае полных агонистов, что и отражают уравнения (18a), (19a).

Величина, находящаяся в знаменателе формулы (20), равна отрезку a, отсекаемому прямой в обратных координатах (см. также формулу 13 и рис. 2B). Поэтому коэффициент максимальной активации a * обратен величине этого отрезка:

a * = 1/a при / < b ' < 1/ – 1 , (22)

что можно использовать для определения его величины.

Следует отметить неточность в названии a *, предложенном Ариенсом и трактуемом как способность самого соединения в той или иной степени активировать рецептор [7]. Как следует из полученных уравнений, коэффициент максимальной активации или “внутренняя активность” по Ариенсу, по крайней мере на одном и том же объекте с одинаковыми значениями ,  и , определяется величиной относительного сродства к неактивному центру (рис. 3В), т.е. кинетическими характеристиками реакции взаимодействия частичного агониста с рецептором. Меру же “внутренней” активации рецептора отражает параметр уравнения связи – коэффициент механохимического сопряжения a, равный нулю для неактивных комплексов рецептора и имеющий отличное от нуля значение для активных комплексов, эффект вызывающих. Именно к нему в большей степени относится термин “внутренняя активность”. Конкретный физико-химический механизм явления частичного агонизма и природа активного и неактивного центров будут разобраны ниже на примере ионов алкилтриметиламмония.

Разберем также частный случай уравнений частичного агонизма (18a)–(18d) – отсутствие резерва рецепторов и рецепторного порога при  = 0,  = 1 и  = 0:

при 0 Ј b ' < Ґ и 0 Ј b < Ґ . (23)

Уравнение для коэффициента максимальной активации значительно упрощается: a * зависит только от относительного сродства к рецепторным центрам, и уравнение кривой “доза–эффект” имеет вид:

. (24)

Это уравнение представляет собой модифицированное Ариенсом уравнение Кларка (19d) за одним исключением: коэффициент a * входит в знаменатель формулы (24). Таким образом, поправка Ариенса оказалась неточной – коэффициент a * должен входить и в знаменатель формулы, соответствующей уравнению Кларка. Для абсолютных агонистов при a * = 1 получаем классическое уравнение Кларка (1b).

[На следующую главу] [На Содержание]