В основе двуцентровой модели лежит предположение Бургена [2], Смита и Вильямса [3], подтвержденное экспериментально другими авторами [4–6], что в рецепторе существуют два реакционных центра – активный (R) и неактивный (R'). Взаимодействие с активным центром вызывает конформационные перестройки рецептора, приводящие к запуску дальнейшей серии процессов, конечным звеном которых является мышечное сокращение. Взаимодействие с неактивным центром таких конформационных изменений не вызывает, и сокращения не происходит. Считается, что эти центры расположены на молекуле рецептора один около другого [4]. Поэтому образование комплекса ARR' или AR'R вызывает экранирование одного из них, вследствие чего взаимодействие с неактивным центром предотвращает взаимодействие с активным и наоборот. В силу тех же причин не образуется комплекс ARR'A.

Записывая структуру рецептора в виде RR', реакцию соединения A с двумя центрами обозначим следующим образом:

  (2a, b)

где K_A и K'_A – константы равновесия реакций взаимодействия агониста с активным и неактивным центрами рецептора, соответственно.

Соотношение (линейное) между величиной биологического ответа и концентрацией комплексов [ARR'] и [AR'R] задается уравнениями связи [1]. Эти уравнения формируются с учетом того, что “неактивные” комплексы AR'R эффекта не вызывают из-за отсутствия сопряжения между процессами активации рецептора и сокращения мышечных волокон. Отсюда вытекает, что коэффициент механохимического сопряжения для “неактивных” комплексов равен нулю: a ' = 0. Тогда уравнение связи для всех типов концентраций этих комплексов запишется в следующем виде:

y = a ' [AR'R]_i = 0 , (3)

что означает отсутствие эффекта от взаимодействия A с неактивным центром. Уравнение связи для “активных” комплексов с учетом двуцентрового характера структуры рецептора и наличия резерва рецепторов имеет вид [1]:

при  , (4)

где параметры [ARR']_min, [ARR']_max, [(RR')₀], ,  и  имеют тот же смысл, что и в случае одноцентровой модели (уравнение 1 и рис. 1). Аналогично определяются абсолютный и относительный резерв рецепторов, в пределах которого эффект остается максимальным:

[rr] = [(RR')₀] – [ARR']_max,  = [rr]/[(RR')₀] = 1 – . (5)

Уравнения “доза–эффект” выведем с помощью уравнений для равновесных концентраций комплексов с двумя центрами:

[ARR'] = K_A [A] [RR'], [AR'R] = K'_A [A] [RR'], (6)

где [RR'] – концентрация свободных рецепторов; уравнения материального баланса для общей концентрации рецепторов:

[(RR')₀] = [ARR'] + [AR'R] + [RR'], (7)

и уравнений для концентраций агониста [A] и [A₀], следующих из уравнений (4)–(7):

(8)

, (9)

где ,  (10)

и [A₀] –минимальная (пороговая) концентрация агониста, при превышении которой возникает эффект.

Полученные уравнения содержат два новых параметра – b и b ', определяемые соотношением концентраций активных и неактивных комплексов и констант равновесия реакций (2a, b). Смысл этих показателей заключается в следующем. Пусть сродство к активному центру рецептора значительно превышает сродство к неактивному и K_A >> K'_A. Тогда количество активных комплексов по сравнению с неактивными велико и b –>Ґ. В противоположность этому при K_A << K'_A концентрация активных комплексов мала и b –> 0. Промежуточный случай определяется сравнимыми между собой величинами K_A и K'_A. Таким образом, параметр b является мерой относительного сродства к активной области рецептора. Обратная ей величина, b ' = 1/b , является мерой относительного сродства к неактивному центру.

Из уравнений (8)–(10) можно вычислить разность [A] – [A₀] и с помощью уравнений связи (4) получить уравнения кривых “доза–эффект”:

при , (11)

где , (12)

или в обратных координатах:

при , (13)

где b ' = 1/b – величина относительного сродства к неактивному центру.

Дополнительными к основным являются уравнения для минимальной (пороговой) и максимальной концентраций соединения A:

(14)

при  и  .

(15)

при / Ј b Ј Ґ и 0 Ј b ' Ј /.

Выведенные уравнения в зависимости от величин относительного сродства к активному и неактивному центрам рецептора, b и b ', позволяют выделить три типа взаимодействия соединения A с рецептором.

[На следующую главу] [На Содержание]